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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

体检机构抢推“阳康体检套餐” 是否值得购买？******

　　体检机构抢推“阳康体检套餐”

　　近期，由于不少新冠病毒感染者担心出现白肺、心肌炎等新冠病毒感染以后的后遗症，包括肺部CT检测的“阳康”体检业务备受关注。有线上平台数据显示，近七日含肺部CT的体检套餐环比上周成交额增长了70%。

　　对此，包括爱康国宾、美年健康，数字健康企业善诊等多家体检机构、线上平台争相推出了针对预防新冠后遗症的“阳康体检套餐”。记者注意到，“阳康体检套餐”中，除肺部CT检查，还包含多项科室检查、心肌酶等实验室检查、医技检查等，价格从几百元到几千元不等。若要打印结果胶片还需另外付费。

　　记者了解到，广州市某三甲医院做肺部CT检查费用为472元，加上急诊诊查费21元，合共493元，若是医保定点该医院，个人缴纳金额为177.30元(医保卡)。体检机构客服回应称，机构只做体检，若查出肺炎等情况，需要去医院进行治疗。

　　文、图、表/广州日报全媒体记者 赵方圆 文静 涂端玉

　　有机构推出一款“阳康体检套餐”显示卖出19万件

　　近日，记者登录爱康国宾健康服务小程序看到，该机构推出了多个预防新冠后遗症体检套餐，产品介绍称，可用于评估新型冠状病毒感染和康复人群的身体健康状况；发现新冠感染对于心肺等重要器官的影响；评估感染和康复人群的免疫力恢复情况；对心肺等突发疾病进行预警。

　　记者注意到，一款预防新冠后遗症体检套餐的基础价格为1261元，包含科室检查、实验室检查(血常规、肝功三项、肾功三项、心肌酶三项、超敏C反应蛋白、血沉、免疫球蛋白四项、艾纳-细胞免疫力检测)、医技检查(腹部彩超、心脏彩超、胸部(CT)-PJ、心功能检测及其他。与此同时，推出了售价759元的肺部深度专项筛查、售价2298元的“预防新冠后遗症专项检查深度免疫力检测”、售价3545元的中老年鸿福VIP体检等。还能在套餐基础上根据自身需求，自愿选择加项，包括心脑血管深度检测、新冠康复后专项检测、肺部深度检测等数十项检测，价格在几十元、上百元、上千元不等。

　　记者致电爱康国宾，客服又向记者推荐了几款广州地区内购的阳康体检套餐，“两款套餐价格分别是666元、1480元，单项肺部CT价格为299元，目前还能预约。”

　　随后，记者登录美年大健康官网看到，该机构推出两款主打的“阳康安心检——新冠后身体机能评估系列套餐”，到手价分别为529元、599元。其中529元的标准款为新冠后身体机能评估套餐，显示已售出193595件；599元特定款显示已售20887件。

　　医药电商平台推出单独肺部CT检测 价格千元以内

　　线上方面，医药电商平台的商家近期亦纷纷上线“阳康体检套餐”、单独的肺部CT检测。据电商平台上某商家页面，旗下“阳康体检套餐”重点项目包含了胸部CT、心肌酶检测、血清肌酸激酶同工酶，售价为529元，据页面显示，这款体检套餐的月销量超过100件。记者随机浏览发现，目前电商平台上“阳康体检套餐”的价格在300多元至600元之间。

　　有部分商家则推出单独的肺部CT专项检测，售价有的是280元，有的是299元，有的售价是343元，有的是316元……不同商家的肺部CT专项体检售价不同，价差约在20元至100元之间。

　　善诊医学专家表示，胸部CT是评估肺部受累的重要检查手段，高分辨率CT影像能将患者肺部细微病变状况排查出来，更有助于医生根据检查结果对患者开展针对性治疗。除此之外，胸部CT检查还能对患者感染病症的反应状况及具体进展加以评估，通过对患者病变部位变化状况的检测，对治疗方案进行合理调整，进而为判断患者预后提供重要参考。专家提醒，全面体检可以考虑针对重点部位，如心脏深度筛查、免疫力检查、肝胆肾脏检查等应格外重视，及时发现健康问题，尽早查漏补缺。

　　线下门店次日预约率高达92% 打印胶片需另收费50元-80元

　　记者注意到，由于不少新冠病毒感染者担心出现白肺、心肌炎或其他新冠后遗症，包括肺部CT检测的“阳康”体检业务受消费者关注。据京东健康数据显示，近七日含肺部CT的体检套餐环比上周成交额增长了70%。

　　与此同时，不少体检机构提示称，建议提前3-5天预约体检，如未预约，婉谢体检。记者进入爱康国宾预防新冠后遗症体检套餐的预约界面看到，广州三家线下门店次日(1月10日)的预约率在74%至92%。

　　爱康国宾客服表示，进行预防新冠后遗症体检需要阳性转阴后再去做，“您在家中测抗原显示阴性就可以，建议最好转阴后休息几天再来体检。一般建议提前5-7天预约会比较好。”查出肺炎是否有相关治疗服务？客服回应称，机构只做体检，若查出肺炎等情况，需要去医院进行治疗，“一般医院还会针对体检报告，再做进一步的检查”。

　　根据美年大健康官方2022年12月30日发布的信息显示，2022年12月28日、29日、30日，美年健康集团肺部CT检查分别达到1.8万多、2.3万多、2.8万多人次。此外，体检中心线下门店还开辟了抗原产品销售业务。12月27日，美年健康在投资者互动平台回复时表示，热景生物是公司的战略合作伙伴，公司通过具备相应资质的线上商城结合线下体检中心针对客户需求对热景生物的新冠抗原检测产品进行销售。

　　记者发现，虽然个别肺部CT的检查费用较便宜，但如果需要打印结果胶片仍需另外收费。以某线上医药平台商家为例，打印胶片需另外加50元费用。美年健康客服也表示，如果有肺炎等病症要去医院进一步诊断，机构只出具体检报告，打印片子需要另外收费80元。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）